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Science子刊:靶向CAPN9具有抑制多种组织纤维化的治疗潜力
作者:管理员    发布于:2019-08-08 10:04:43    文字:【】【】【
摘要:在一项新的研究中,来自美国约翰霍普金斯大学等研究机构的研究人员发现转化生长因子-β(TGFβ)有效地诱导体外培养的上皮细胞、内皮细胞或静息成纤维细胞分化为肌成纤维细胞的能力依赖于二聚体钙蛋白酶(calpain)的诱导表达和活性。

纤维化(fibrosis)是慢性疾病的常见病理结果。在纤维化期间,肌成纤维细胞产生的富含胶原蛋白的胞外基质不断沉积,最终取代了正常的组织实质(tissue parenchyma),因而会损害组织功能。通过间充质转变(mesenchymal transition)产生肌成纤维细胞的祖细胞类型和细胞程序在不同的组织和疾病之间可能有所不同,但是它们在纤维化的起始、维持和进展中的作用被认为是普遍存在的。

 

在一项新的研究中,来自美国约翰霍普金斯大学等研究机构的研究人员发现转化生长因子-β(TGFβ)有效地诱导体外培养的上皮细胞、内皮细胞或静息成纤维细胞分化为肌成纤维细胞的能力依赖于二聚体钙蛋白酶(calpain)的诱导表达和活性,其中钙蛋白酶是一种非溶酶体半胱氨酸蛋白酶家族,通过对许多底物进行翻译后修饰调节着多种细胞事件。相关研究结果发表在2019717日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Calpain 9 as a therapeutic target in TGFβ-induced mesenchymal transition and fibrosis”。



基于小干扰RNAsiRNA)的基因沉默实验证实TGFβ诱导的小鼠乳腺上皮细胞系的间充质转变依赖于钙蛋白酶9calpain 9, CAPN9)的诱导表达,在此之前,作为钙蛋白酶的一种异构型,CAPN9被认为仅限于胃肠道。


由于Capn9的双等位基因靶向而缺乏功能性CAPN9的小鼠是活的和可育的,但是对博来霉素(bleomycin)诱导的肺纤维化、四氯化碳诱导的肝纤维化和血管紧张素II诱导的心脏纤维化和功能障碍具有明显的抵抗作用。


 


据预测,功能缺失的CAPN9等位基因在东南亚很常见,它的纯合频率与哈迪-温伯格平衡(Hardy-Weinberg equilibrium)的预测结果相匹配。

 

这些研究人员还在人群中鉴定出一种常见的与治疗不耐受性标志物相关的CAPN9功能丧失突变。

 

基于在生理环境下空间高度受限的CAPN9表达模式和CAPN9敲除小鼠的心脏健康,这些数据为宿主对旨在阻断CAPN9的纤维化治疗策略产生耐受性提供了一种强有力的特征。因此,靶向CAPN9可能具有抑制纤维化的治疗潜力。

脚注信息
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